23. M?rz 2023

Blockierte Zellwandbildung stoppt bakterielle Zellteilung Blockierte Zellwandbildung stoppt bakterielle Zellteilung

Bonner Forschende kl?ren hemmenden Wirkmechanismus von Antibiotika auf das Wachstum von Staphylococcus aureus

Noch immer verstehen wir nicht genau, wie Antibiotika Bakterien abt?ten. Dieses Verst?ndnis ist jedoch erforderlich, um neue Antibiotika entwickeln zu k?nnen. Forschende?der Universit?t Bonn und des Universit?tsklinikums Bonn (UKB) haben jetzt mithilfe von Hochleistungs-Mikroskopen den Effekt von verschiedenen Antibiotika auf die Zellteilung von Staphylococcus aureus beobachtet. Dabei fanden sie heraus, dass die Biosynthese von Peptidoglykan, Kernbestandteil der bakteriellen Zellwand, die treibende Kraft w?hrend des gesamten Prozesses der Zellteilung ist. Zudem kl?rten sie auf, wie genau unterschiedliche Antibiotika innerhalb von wenigen Minuten die Zellteilung blockieren. Die Ergebnisse sind im Fachjournal ?Science Advances“ ver?ffentlicht.

Bakterium Staphylococcus aureus unter dem Mikroskop: Rot fluoreszierendes Zellteilungsprotein FtsZ baut sogenannten Z-Ring in der Mitte der Zelle auf.
Bakterium Staphylococcus aureus unter dem Mikroskop: Rot fluoreszierendes Zellteilungsprotein FtsZ baut sogenannten Z-Ring in der Mitte der Zelle auf. ? Universit?t Bonn/ Dominik Brajtenbach
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Die bakterielle Zellwand erh?lt die Form und Unversehrtheit der einzelligen Organismen. Die Zellwandsynthese spielt beim Bakterienwachstum eine Schlüsselrolle: das Zellteilungsprotein FtsZ bildet in der Zellmitte den sogenannten Z-Ring und leitet so den Teilungsvorgang ein. Dort bildet sich eine neue Zellwand, wofür als Kernkomponente Peptidoglykan hergestellt wird. Durch diese Einschnürung entstehen so zwei identische Tochterzellen.

Leuchtende Proteine in Staphylococcus aureus unter dem Mikroskop

Das UKB-Forschungsteam um Fabian Grein und Tanja Schneider w?hlte zusammen mit dem Team um Ulrich Kubitscheck, Professor für Biophysikalische Chemie an der Universit?t Bonn, das Bakterium Staphylococcus aureus als Modellorganismus für ihre Untersuchung aus. Dabei handelt es sich um eines der gef?hrlichsten humanpathogenen Bakterien. Im Fokus der Untersuchung stand der Einfluss von Antibiotika, die die Peptidoglykansynthese inhibieren, auf die Zellteilung. ?Wir fanden einen schnellen und starken Effekt von Oxacillin sowie der Glycopeptid-Antibiotika Vancomycin und Telavacin auf die Zellteilung. Das Zellteilungsprotein FtsZ diente hierbei als Marker und wurde von uns beobachtet“, sagt Jan-Samuel Puls, Doktorand am Institut für Pharmazeutische Mikrobiologie des UKB.

Dazu wurde FtsZ neben anderen Proteinen fluoreszenzmarkiert. Dann analysierten die Forschenden die Effekte auf einzelne lebende Bakterienzellen über die Zeit und verwendeten zudem superaufl?sende Mikroskopie. Sie etablierten eine automatisierte Bildanalyse für Mikroskopie-Aufnahmen, die ihnen eine schnelle Analyse aller Zellen in der untersuchten Probe erlaubte. ?Staphylococcus aureus ist nur etwa einen Mikrometer gro?, also ein Tausendstel Teil eines Millimeters. Das macht die Mikroskopie besonders anspruchsvoll“, sagt Dr. Fabian Grein, Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Pharmazeutische Mikrobiologie des UKB sowie Wissenschaftler am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF).

Antibiotika-Effekt auf die Zellwand-Biosynthese-Maschinerie hemmt Zellteilung sofort

Das Bonner Forschungsteam fand heraus, dass die Bildung von Peptidoglykan die treibende Kraft w?hrend des gesamten Prozesses der Zellteilung ist. Bislang wurde angenommen, dass die Peptidoglykansynthese nur w?hrend eines bestimmten Teiles dieses Prozesses essenziell ist. Das Team zeigte, dass die Hemmung des Zellwandaufbaus durch Glykopeptid-Antibiotika in Staphylococcus aureus schnell und mit einem drastischen Effekt auf die Zellteilung erfolgt. Zudem kl?rten sie die spezielle Rolle des essenziellen Penicillin-bindenden Proteins 2 (PBP2), das die Zellwandkomponenten miteinander verknüpft, für die Zellteilung im Detail auf. Das β-Laktam-Antibiotikum Oxacillin verhindert die korrekte Lokalisierung dieses Proteins.

?Das bedeutet, dass PBP2 nicht an die Stelle gelangt, wo es gebraucht wird. Die Folge ist, dass die Zelle sich nicht teilen kann“, sagt Grein. ?Wichtig ist, dass dies alles unmittelbar nach der Zugabe der Antibiotika passiert. Entscheidend sind also die ersten zellul?ren Effekte, die bislang nicht besonders intensiv untersucht wurden.“ Daher erhofft er sich durch die Studien-Ergebnisse mit Blick auf die alarmierende Zunahme von Antibiotika-Resistenzen weltweit ein besseres Verst?ndnis dafür, wie genau diese Wirkstoffe auf zellul?rer Ebene funktionieren, und damit einen Schlüssel für die Entwicklung neuer Antibiotika.

Bakterium Staphylococcus aureus unter dem Mikroskop (von l. n. r.) Prof. Ulrich Kubitscheck, Jan-Samuel Puls (vorne), Dominik Brajtenbach und Dr. Fabian Grein fanden heraus, dass eine funktionierende Peptidoglykan-Synthese, eine Kernkomponente der Zellwand, essentiell für die Zellteilung ist.
Bakterium Staphylococcus aureus unter dem Mikroskop (von l. n. r.) Prof. Ulrich Kubitscheck, Jan-Samuel Puls (vorne), Dominik Brajtenbach und Dr. Fabian Grein fanden heraus, dass eine funktionierende Peptidoglykan-Synthese, eine Kernkomponente der Zellwand, essentiell für die Zellteilung ist. ? Universit?tsklinikum Bonn/ Rolf Müller

Das Verst?ndnis von zellul?ren Mechanismen der Antibiotika-Wirkung und -Produktion ist das Ziel des DFG-Sonderforschungsbereichs TRR 261 ?Antibiotic CellMAP“, in dessen Rahmen die Untersuchungen erfolgten.

https://doi.org/10.1126/sciadv.ade9023

Dr. Fabian Grein
Institut für Pharmazeutische Mikrobiologie
Universit?tsklinikum Bonn
Tel. (+49) 228/73-5247
E-Mail: grein@uni-bonn.de

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